Kahler - Diagnosestelling en controle

De diagnose steunt op het aantonen van de plasmocytaire proliferatie (vermeerdering van plasmacellen)in het beenmerg of van een extra-osseus plasmocytoom (gezwel buiten het bot), samen met tenminste één van de volgende afwijkingen:
  - een M-proteïne in het serum,
  - monoclonale lichte ketens in de urine,
  - osteolytische letsels (letsels ten gevolgde van het verdwijnen van beenweefsel).
Bij verdenking gebeurt daarom een gericht onderzoek van serum en urine, wordt een beenmergpunctie verricht en neemt men foto’s van het skelet.
Meestal is er een vermoeden van de ziekte van Kahler wanneer er te veel afweereiwitten van één type (paraproteïne) in het bloed worden aangetroffen. Dit onderzoek vindt op zijn beurt vaak plaats als de “bloedbezinkingtest” veel te hoog uitvalt. Om dan de diagnose van Kahler te kunnen stellen is een onderzoek van het beenmerg nodig, teneinde de woekering van plasmacellen definitief aan te tonen. Zonder beenmergonderzoek is dit niet mogelijk.
Niet alleen het aantonen van te veel plasmacellen is van belang. Hun (abnormale) uiterlijk leert ook het nodige over de mogelijke kwaadaardigheid van deze zieke cellen. Voorts zijn de cellen te gebruiken voor nader onderzoek in het laboratorium (zie verder laboratoriumdiagnose), of voor wetenschappelijke studies over de ziekte van Kahler.
Een beenmergonderzoek bestaat uit het opzuigen van beenmerg (aspiraat) en het wegnemen van een stukje bot met beenmerg (biopsie). De ziekte van Kahler kan namelijk sterk ‘haardsgewijs’ in het beenmerg voorkomen. Alleen beenmerg opzuigen zou wel eens ten onrechte een normaal aantal plasmacellen te zien kunnen geven. Ook kan de wijze van ligging van de plasmacellen in het beenmerg respectievelijk bot een aanwijzing zijn voor de aard van de ziekte.
Er is nog een reden om, bij verdenking van Kahler, een beenmergonderzoek uit te voeren. Probleem is namelijk dat bij sommige vormen van Kahler de plasmacellen geen of kleine fragmenten van het Kahler-eiwit vormen. Er is dan geen abnormaal eiwit in het bloed aantoonbaar. Afgezien van de aanwezigheid van het Bence-Jones-eiwit in de urine, kan alleen een beenmergonderzoek uitsluitsel geven.
Tijdens het verloop van de ziekte of gedurende de behandeling is het nodig het beenmergonderzoek nu en dan te herhalen.
Het beenmergonderzoek is essentieel voor de diagnose, de controle en de behandeling van de ziekte van Kahler.
Een ander belangrijk aspect om vast te stellen of een patient al dan niet de ziekte van Kahler heeft komt uit electroforese van bloed en/of urine.  Electroforese laat ons toe, door het toepassen van een van een elektrisch veld, de serumeiwitten kwantitatief te bepalen.
Plasmacellen produceren een monoklonale immunoglobuline (dit zijn: antilichamen die voortkomen van één kloon van plasmacellen) die zichtbaar wordt als een monoklonale “piek” (M-piek) bij de electroforese van serum en of urine (zie figuur 1).
Deze monoklonale “pieken” zijn typisch bij een myeloma.  Ze verschijnen echter ook bij een aantal andere ziektetoestanden, zoals bij infecties en auto-immune ziektes (ziektes waarvan het ontstaan wordt toegeschreven aan het vormen van antistoffen tegen eigen lichaamsweefsel, wat bij voorbeeld bij multiple sclerose het geval is).
Daarom is het voor de arts van groot belang om bij een eerste diagnose, zowel rekening te houden met eventuele onderliggende ziekteprocessen als met het identificeren van andere mogelijke gevolgen van een actieve myeloma,  zoals botaantasting.
Bij de Bence Jones myeloma, waarbij de lichte ketens zich van het serum naar de urine verplaatsen, worden de “pieken” zichtbaar bij het electroforese onderzoek van de urine.

Het gebeurt dat bij  elektroforese monoklonale “pieken” worden gemeten zonder dat er  een actieve myeloma of een auto-immune ziekte aanwezig is. Met andere woorden: er wordt een M-proteïne vastgesteld zonder dat er een ziekte toestand aanwezig is.  Dan spreekt men van MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance).  MGUS kan jarenlang stabiel blijven.
Toch wordt een M-proteine in toenemende mate waargenomen bij het ouder worden en het kan gebeuren dat een zeer trage toename van monoklonale proteïne zich ontwikkelt tot een myeloma.
De ervaring leert dat, als MGUS twee jaar stabiel blijft, slechts 30% van de patiënten in de komende 10 jaar een myeloma zullen ontwikkelen.
Dan zijn er ook nog patiënten die volgens alle criteria als myeloompatiënten dienen te worden beschouwd, maar bij wie de ziekte niet verder evolueert. Dan spreekt men van een smouldering myeloma (letterlijk: een smeulend myeloom).  Bij sommige van deze patiënten is een behandeling niet onmiddellijk vereist. Een nauwkeurige follow-up is hier noodzakelijk.

Laboratoriumdiagnose van Kahler

De laboratoriumdiagnose van multiple myeloma steunt op twee belangrijke onderzoeken:

· celonderzoek: dit omvat vooreerst het onderzoek van de plasmocyten en situeert zich voornamelijk ter hoogte van het beenmerg of zeer uitzonderlijk t.h.v. een klier of andere lokalisatie( extramedulaire plasmocytoom). Het omvat echter ook het onderzoek van het perifeer immuunsysteem dat zowel via de B-lymfocyten als via de T-lymfocyten en NK-cellen  in relatie staat met de differentiatie en de werking van de plasmocyten.
· Eiwitonderzoek dat gericht is op het opsporen en doseren van een monoklonale immuunglobulinefractie in het perifeer bloed en/ of urine.

Daarnaast zijn er een aantal testen die de diagnose kunnen ondersteunen door na te gaan in hoeverre het maligne proces zich heeft verspreid en eventueel bepaalde organen heeft aangetast(invasie criteria). Deze onderzoeken situeren zich eveneens t.h.v. het perifeer bloed en de urine.
Voor nauwkeurige beschrijving zie http://www.imicos.be/hosted/vjz/teksten/kahler.htm.

Controle-onderzoeken

Afhankelijk van het stadium waarin de Kahlerpatiënt verkeert wordt al dan niet tot behandeling besloten. Ook wanneer behandeling (nog) niet nodig blijkt is regelmatige controle belangrijk.  Zo kan men nagaan hoe de ziekte zich verder ontwikkelt en tijdig ingrijpen wanneer behandeling zich zou opdringen.
Hier hoort steeds een controle van het bloedbeeld bij (hemoglobine-gehalte, aantal rode bloedcellen, aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes) en gaat men het gehalte aan paraproteïnes  na.
Bij verdenking op achteruitgang van de ziekte wordt het onderzoek aangevuld met een beenmergpunctie en worden eventueel röntgenfoto’s van het skelet genomen.
Voor en tijdens de behandeling is regelmatige controle van de nierfunctie, het kalkgehalte in het bloed en van de leverfunctie noodzakelijk.

De frequentie van deze controles kan sterk wisselen; afhankelijk als die is van de ernst van de ziekte, de zwaarte van de behandeling en het succes ervan.

Urineonderzoek is nodig wanneer er alleen een heel klein fragment van het paraproteïne wordt aangemaakt, korte keten myeloom, ook wel Bence Jones-eiwit genoemd. Om goed inzicht te krijgen moet de totale uitscheiding van dit ‘stukje eiwit’ in de urine, gedurende 24 uur verzameld, worden vergeleken.

Meestal is er een vermoeden van de ziekte van Kahler wanneer er te veel afweereiwitten van één type (paraproteïne) in het bloed worden aangetroffen. Dit onderzoek vindt op zijn beurt vaak plaats als een “bloedbezinkingreactie” veel te hoog uitvalt. Om dan de diagnose van Kahler te kunnen stellen is een onderzoek van het beenmerg nodig, teneinde de woekering van plasmacellen definitief aan te tonen. Zonder beenmergonderzoek is dit niet mogelijk.
Niet alleen het aantonen van te veel plasmacellen is van belang. Hun (abnormale) uiterlijk leert ook het nodige over de mogelijke kwaadaardigheid van deze zieke cellen. Voorts zijn de cellen te gebruiken voor nader onderzoek in het laboratorium (zie verder laboratoriumdiagnose), of voor wetenschappelijke studies over de ziekte van Kahler.
Een beenmergonderzoek bestaat uit het opzuigen van beenmerg (aspiraat) en het wegnemen van een stukje bot met beenmerg (biopsie ). De ziekte van Kahler kan namelijk sterk ‘haardsgewijs’ in het beenmerg voorkomen. Alleen beenmerg opzuigen zou wel eens ten onrechte een normaal aantal plasmacellen te zien kunnen geven. Ook kan de wijze van ligging van de plasmacellen in het beenmerg respectievelijk bot een aanwijzing zijn voor de aard van de ziekte.
Er is nog een reden om, bij verdenking van Kahler, een beenmergonderzoek uit te voeren. Probleem is namelijk dat bij sommige vormen van Kahler de plasmacellen geen of kleine fragmenten van het Kahler-eiwit vormen. Er is dan geen abnormaal eiwit in het bloed aantoonbaar. Afgezien van de aanwezigheid van het Bence-Jones-eiwit in de urine, kan alleen een beenmergonderzoek uitsluitsel geven.
Tijdens het verloop van de ziekte of gedurende de behandeling is het nodig het beenmergonderzoek nu en dan te herhalen.
Het beenmergonderzoek is essentieel voor de diagnose, de controle en de behandeling van de ziekte van Kahler.

Bij eenvoudige diagnosestelling kan men via enkele bijkomende tests de ernst van een myeloomtoestand bepalen op grond van:

- de klinische stagering ( in welk stadium bevindt de ziekte zich; zie stagering Durie)
- de M.I.C. gegevens (deze gegevens houden verband met de aard van de cellulaire afwijkingen en vertalen zich door de cellulaire karakteristieken)
- bijkomende prognostische factoren ( M-type beenmerginfiltratie, cytogenetische -  afwijkingen, serum-albumine, ß2-microglobuline, labeling index en Hb- gehalte)

Evaluatie

Bij M. Kahler:
-elke vier weken: lichamelijk onderzoek, b2-microglobuline, paraproteïne, kreatinine, Ca, zonodig Bence Jones eiwit en totaal eiwit in urine over 24 uur.
- Röntgenonderzoek na eerste 6 maanden en daarna jaarlijks.
- Beenmergpunctie met beenmergbiopt alleen doen als paraproteïne verdwenen is.

Bij MGUS:
- paraproteïne kleiner dan 20 g/l: 1 x per 6 maanden paraproteïnespiegel nazien.
- Paraproteïne groter of gelijk aan 20 g/l: 1 x per 3 maanden paraproteïnespiegel.

 Als paraproteïne toeneemt met meer dan 5 g/l bij een bepaling dat groter of gelijk was aan 2: opnieuw evalueren voor ziekte van Kahler criteria.